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近日，院士、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長葛均波院士團隊在Natrue子刊發(fā)文指出了心血管病治療的新思路：靶向作用于賴氨酸去乙酰化酶修飾。

        葛均波等表示，未來的研究重點應(yīng)放在組織特異性去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計或?qū)ふ医M織特異性病理靶標上。

        據(jù)悉，大量研究顯示，賴氨酸乙酰化修飾與心血管病、癌癥等關(guān)系密切。賴氨酸乙酰化修飾是一種可逆的蛋白翻譯后修飾，由賴氨酸乙酰基轉(zhuǎn)移酶(KATs)催化，由賴氨酸去乙酰化酶(KDACs)去修飾。KATs和KDACs通過組蛋白乙酰化調(diào)控基因表達。

        其中，KATs分A、B兩型;KDACs分為I類、II類(細分為IIa和IIb類)，III類(sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有強去乙酰化酶活力)和IV類HDACs四類。

        對于高血壓而言，相關(guān)血管內(nèi)皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙酰化水平與肌細胞增強因子2下游基因的表達和內(nèi)皮素-1的表達相關(guān)聯(lián)，進而影響到高血壓的發(fā)生。

        去乙酰化酶HDAC3通過去乙酰化作用增強鹽皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，促進高血壓的發(fā)展。而去乙酰化酶SIRT3通過調(diào)控線粒體蛋白的活力，SIRT1調(diào)控eNOS的活力，對高血壓的發(fā)展起到保護作用。推測去乙酰化酶HDAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血壓早期診斷和治療的潛在靶標。

        在心衰的心肌重構(gòu)過程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通過抑制肥大相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，抑制心肌肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通過調(diào)控線粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。

        與此同時，研究發(fā)現(xiàn)某些類型的HDAC可以促進病理的心肌增生，損害心臟功能。據(jù)此，去乙酰化酶的抑制劑和激動劑可能對心臟病理重構(gòu)具有保護作用。

        心梗患者經(jīng)過血管再開通治療后，易引發(fā)一過性心肌缺血再灌注損傷，對心肌細胞造成額外的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC6可加重缺血再灌注損傷，而位于心肌細胞線粒體中的HDAC1同樣對缺血再灌注損傷具有促進作用。

        相反，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通過保護線粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發(fā)的心肌細胞死亡。

        因此，HDAC6和線粒體中HDAC1的抑制劑將是減輕術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的潛在藥物，而Sirtuin家族的激動劑同樣有助于心梗術(shù)后的恢復(fù)。

        除乙酰化外，賴氨酸殘基上還可發(fā)生不同類型的酰基化修飾。近年來的研究還現(xiàn)，心血管病或心血管病風險因素與賴氨酸酰基化修飾水平具有顯著相關(guān)性。

        高水平的組蛋白賴氨酸丙酰化、丁酰化和巴豆酰化與肥胖相關(guān)，高水平的賴氨酸丙酰化與糖尿病相關(guān)，高水平的賴氨酸琥珀酰化與心肌缺血再灌注損傷有關(guān)。去乙酰化酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3可能是干預(yù)這些風險因素和治療心血管疾病的特異靶點。

        這些均提示抑制促進疾病發(fā)生、促進疾病恢復(fù)的過程，可實現(xiàn)心血管疾病分子層面的控制。

        據(jù)介紹，目前用于治療癌癥的去乙酰化酶抑制劑常與室性心律失常的發(fā)生有關(guān)，從而限制了使用。

        Isoform-selective去乙酰化酶抑制劑對心血管疾病治療可能將更安全和有效，如HDAC3抑制劑治療高血壓，HDAC6抑制劑治療房顫和緩解缺血再灌注損傷。

        與其他去乙酰化酶不同，sirtuin家族的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的進程。因此，sirtuin激動劑如白藜蘆醇(SIRT1激動劑)、SRT2104(SIRT1激動劑)和核糖(泛sirtuin激動劑)是心血管疾病治療的潛在藥物。

        值得關(guān)注的是，目前白藜蘆醇和核糖對外周動脈疾病、白藜蘆醇對擴張型心肌病治療的III期實驗正在進行，水飛薊賓(SIRT3激動劑)對高血壓患者的IV期實驗2018年已完成，說明sirtuin激動劑對于心血管疾病的治療比現(xiàn)有的去乙酰化酶抑制劑在安全性和有效性上更加有說服力，并有可能對多類型心血管疾病都存在治療的價值。